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Tre anni dopo gli avvenimenti di Dead Space , Isaac Clarke si risveglia disorientato nell'ospedale di una gigantesca stazione spaziale, ricoverato nel settore psichiatrico. L'uomo che lo stava aiutando a riprendersi, Franco, viene brutalmente ucciso e trasformato in uno Slasher proprio davanti ai suoi occhi; tuttavia, Isaac riesce a fuggire rocambolescamente. Percorre pochi passi, quando alcuni agenti di sicurezza aprono il fuoco contro di lui, prima di essere fatti a pezzi da un Tripode, in quanto, secondo il direttore Tiedemann, capo della struttura, tutti i pazienti ricoverati e i soggetti chiave devono essere eliminati. Poco più avanti, incontra il suo psicologo, completamente fuori di sé e reo di aver ucciso tutti i dottori e tutti i pazienti poco tempo prima, che lo libera dalla sua camicia di forza e gli fornirà un kit medico e una torcia, per poi togliersi la vita. Vagando per i corridoi, Isaac viene attaccato da nutriti gruppi di necromorfi, che lo costringono a fuggi
